Андрология и генитальная хирургия. 2023; 24: 115-129
Генетическое и спермиологическое обследование пациентов с 46,ХХ-тестикулярной формой нарушения формирования пола
https://doi.org/10.17650/2070-9781-2023-24-1-115-129Аннотация
Введение. Синдром «46,ХХ-мужчина», или 46,ХХ-тестикулярная форма нарушения формирования пола (НФП), – генетическое заболевание, характеризующееся ХХ-инверсией пола, первичным гипогонадизмом и мужским бесплодием вследствие тяжелого нарушения сперматогенеза. В большинстве случаев причиной ХХ-инверсии пола являются микроструктурные перестройки хромосом с транслокацией гена SRY Y-хромосомы на Х-хромосому или аутосому. Генетическая гетерогенность и фенотипическая вариабельность, в том числе влияние генотипа на спермиологические показатели, у пациентов c синдромом «46,ХХ-мужчина» недостаточно изучены.
Цель исследования – генетическое и спермиологическое обследование пациентов с 46,ХХ-тестикулярной формой НФП.
Материалы и методы. Обследованы 32 пациента с 46,ХХ-тестикулярной формой НФП и 2 мужчины с мозаицизмом 46,ХХ/46,XY. Выполняли цитогенетическое, молекулярно-генетическое и спермиологическое исследование, которое включало стандартный спермиологический анализ и количественный кариологический анализ незрелых половых клеток из эякулята.
Результаты. Наличие гена SRY обнаружено у 23 (82,1 %) из 28 пациентов, которым выполнено молекулярно-генетическое исследование, у 5 пациентов выявлено его отсутствие. По данным стандартного спермиологического исследования у 24 (75 %) из 32 пациентов диагностирована азооспермия, у 8 (25 %) – олигозооспермия тяжелой степени. У 3 пациентов, у которых была первично диагностирована азооспермия, при повторных спермиологических исследованиях с помощью количественного кариологического анализа незрелых половых клеток обнаружена криптозооспермия. Олигозооспермия тяжелой степени и криптозооспермия отмечены как среди SRY-позитивных, так и среди SRY-негативных пациентов.
Заключение. 46,ХХ-тестикулярная форма НФП характеризуется выраженным нарушением сперматогенеза (азооспермией или экстремально тяжелой формой олигозооспермии). Небольшое количество половых клеток, обнаруженных в эякуляте у некоторых 46,ХХ-мужчин, в том числе SRY-негативных, свидетельствует о частичном сохранении сперматогенеза при данных генетических формах мужского бесплодия даже при отсутствии генов Y-хромосомы, генов локуса AZF.
Список литературы
1. Krausz C., Escamilla A.R. Genetics of male infertility. Nat Rev Urol 2018;15(6):369–84. DOI: 10.1038/s41585-018-0003-3
2. Курило Л.Ф. Хромосомные заболевания органов половой системы. Клиническая и экспериментальная морфология 2015;1:48–59.
3. Сорокина Т.М., Соловова О.А., Черных В.Б. Современные возможности генетической диагностики мужского бесплодия. Медицинская генетика 2019;18(12):3–15. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.12.3-15
4. De la Chapelle A., Hortling H., Niemi M., Wennström J. XX sex chromosomes in a human male. First Case. Acta Med Scand 1964;175(suppl 412):25–8. DOI: 10.1111/j.0954-6820.1964.tb04630.x
5. De la Chapelle A. Analytic review: nature and origin of males with XX sex chromosomes. Am J Hum Genet 1972;24(1):71–105.
6. De la Chapelle A. The etiology of maleness in XX men. Hum Genet 1981;58(1):105–16. DOI: 10.1007/BF00284157
7. Lee P.A., Houk C.P., Ahmed S.F. et al. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006;118(2):e488–500. DOI: 10.1542/peds.2006-0738
8. Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А., Асанов А.Ю. и др. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика синдрома де ля Шапелля (синдром ХХ-malе): обзор литературы и описание одного случая заболевания. Проблемы репродукции 2003;9(5):58–65.
9. Санникова Е.С., Латышев О.Ю., Самсонова Л.Н. и др. Синдром де ля Шапелля: клинико-лабораторная характеристика четырех пациентов. Проблемы эндокринологии 2017;63(2):124–6. DOI: 10.14341/probl2017632124-126
10. Boucekkine C., Toublanc J.E., Abbas N. et al. Clinical and anatomical spectrum in XX sex reversed patients. Relationship to the presence of Y specific DNA-sequences. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40(6):733–42. DOI: 10.1111/j.1365-2265.1994.tb02506.x
11. Délot E.C., Vilain E.J. Nonsyndromic 46,XX testicular disorders of sex development. In: GeneReviews® [Internet]. Ed. by M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon et al. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993–2022. [Initial Posting: October 30, 2003; Last Update: May 26, 2022.]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1416/
12. Ergun-Longmire B., Vinci G., Alonso L. et al. Clinical, hormonal and cytogenetic evaluation of 46,XX males and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18(8):739–48. DOI: 10.1515/jpem.2005.18.8.739
13. Черных В.Б., Чухрова А.Л., Вассерман Н.Н. и др. Молекулярный анализ Y-хромосомы у пациентов с ХХ-инверсией пола. Генетика 2008;44(2):236–41.
14. Chen T., Tian L., Wu F. et al. Clinical and genetic analysis in males with 46,XX disorders of sex development: a reproductive centre experience of 144 cases. Andrologia 2019;51(4):e13232. DOI: 10.1111/and.13232
15. Terribile М., Stizzo М., Manfredi С. et al. 46,XX testicular disorder of sex development (DSD): a case report and systematic review. Medicina 2019;55(7):371. DOI: 10.3390/medicina55070371
16. Yue F., Zhang H., Xi Q. et al. Molecular cytogenetic analysis and genetic counseling: a case report of eight 46,XX males and a literature review. Mol Cytogenet 2019;12:44. DOI: 10.1186/s13039-019-0456-y
17. Grinspon R.P., Rey R.A. Molecular characterization of XX maleness. Int Mol Sci 2019;20(23):6089. DOI: 10.3390/ijms20236089
18. Adrião M., Ferreira S., Santos Silva R. et al. 46,XX male disorder of sexual development. Clin Pediatr Endocrinol 2020;29(1):43–5. DOI: 10.1297/cpe.29.43
19. Sinclair A.H., Berta P., Palmer M.S. et al. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature 1990;346(6281):240–4. DOI: 10.1038/346240a0
20. Ferguson-Smith M.A., Cooke A., Affara N.A. et al. Genotypephenotype correlations in XX males and their bearing on current theories of sex determination. Hum Genet 1990;84(2):198–202. DOI: 10.1007/BF00208942
21. Queipo G., Zenteno J.C., Peña R. et al. Molecular analysis in true hermaphroditism: demonstration of low-level hidden mosaicism for Y-derived sequences in 46,XX cases. Hum Genet 2002;111(3):278–83. DOI: 10.1007/s00439-002-0772-9
22. Vorona E., Zitzmann Z., Gromoll J. et al. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(9):3458–65. DOI: 10.1210/jc.2007-0447
23. Chernykh V.B., Kurilo L.F., Shilova N.V. et al. Hidden X chromosomal mosaicism in a 46,XX male. Sex Dev 2009;3(4):183–7. DOI: 10.1159/000228718
24. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, 5th edn. Geneva: WHO, 2010. 287 p.
25. Андреева М.В., Хаят С.Ш., Шилейко Л.В. и др. Количественный кариологический анализ незрелых половых клеток из эякулята как часть протокола обследования мужчин с бесплодием в браке. Андрология и генитальная хирургия 2017;18(1):62–9. DOI: 10.17650/2070-9781-2017-18-1-62-69
26. Ogata T., Matsuo M., Muroya K. et al. 47,XXX male: A clinical and molecular study. Am J Med Genet 2001;98(4):353–6. DOI: 10.1002/1096-8628(20010201)98:43.0.co;2-d
27. Chernykh V.B., Vyatkina S.V., Antonenko V.G. et al. Unique mosaic X/Y translocation/insertion in infant 45,X male. Am J Med Genet A 2008;146A(24):3195–7. DOI: 10.1002/ajmg.a.32578
28. Laursen R.J., Alsbjerg B., Vogel I. et al. Case of successful IVF treatment of an oligospermic male with 46,XX/46,XY chimerism. J Assist Reprod Genet 2018;35(7):1325–8. DOI: 10.1007/s10815-018-1194-5
29. Hercent A., Amar E., Valent A. et al. Various genital and reproductive phenotypes in 46,XX/46,XY chimeras. Sex Dev 2019;13(5–6):271–7. DOI: 10.1159/000510532
30. Штаут М.И., Сорокина Т.М., Курило Л.Ф. и др. Сравнительный анализ результатов спермиологического исследования у пациентов с азооспермией, вызванной муковисцидозом и синдромом врожденной двусторонней аплазии семявыносящих протоков. Андрология и генитальная хирургия 2019;20(1):82–90. DOI:10.17650/2070-9781-2019-20-1-82-90
Andrology and Genital Surgery. 2023; 24: 115-129
Genetic and semen examination of patients with 46,XX testicular disorder of sex development
https://doi.org/10.17650/2070-9781-2023-24-1-115-129Abstract
Background. 46,XX male syndrome (XX sex reversal) or 46,ХХ testicular disorder of sex development (DSD) – a genetic disorder that characterized by primary hypogonadism and male infertility because of severe spermatogenesis defects. 46,XX testicular DSD is resulted from unbalanced microstructural sex chromosome abnormalities, mostly X-Y translocations involving SRY gene. Genetic heterogeneity and phenotypic variability, particularly the effect of the genotype on semen parameters in XX sex reversed patients are not sufficiently studied.
Aim. Genetic and semen examination in patients with 46,ХХ testicular DSD.
Materials and methods. 32 patients with 46,XX testicular DSD and 2 men with mosaicism 46,XX/46,XY were examined. Cytogenetics, molecular genetics and spermatology examination (standard semen analysis and quantitative karyological analysis of immature germ cells) were performed.
Results. The presence of the SRY gene was detected in 23 (82.1 %) of 28 patients who underwent a molecular genetic study, and 5 patientswere SRY-negative. Azoospermia and severe oligozoospermiawere diagnosed in 24 (75 %) and 8 (25 %) patients, respectively. Quantitative karyological analysis of immature germ cells allowed to reveal cryptozoospermia in 3 patients with initially diagnosed azoospermia (according to a standard semen analysis). Severe oligozoospermia and cryptozoospermia were mentioned both in some of SRY-positive and SRY-negative patients.
Conclusion. 46,XX testicular DSD is characterized by severe degree of spermatogenesis defects (azoospermia and extremely severe oligozoospermia). Small number of germ cells detected in ejaculate in some patients with 46,XX testicular DSD, including SRY-negative individuals, indicates partial preservation ofspermatogenesisin the absence of Y chromosome genes.
References
1. Krausz C., Escamilla A.R. Genetics of male infertility. Nat Rev Urol 2018;15(6):369–84. DOI: 10.1038/s41585-018-0003-3
2. Kurilo L.F. Khromosomnye zabolevaniya organov polovoi sistemy. Klinicheskaya i eksperimental'naya morfologiya 2015;1:48–59.
3. Sorokina T.M., Solovova O.A., Chernykh V.B. Sovremennye vozmozhnosti geneticheskoi diagnostiki muzhskogo besplodiya. Meditsinskaya genetika 2019;18(12):3–15. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.12.3-15
4. De la Chapelle A., Hortling H., Niemi M., Wennström J. XX sex chromosomes in a human male. First Case. Acta Med Scand 1964;175(suppl 412):25–8. DOI: 10.1111/j.0954-6820.1964.tb04630.x
5. De la Chapelle A. Analytic review: nature and origin of males with XX sex chromosomes. Am J Hum Genet 1972;24(1):71–105.
6. De la Chapelle A. The etiology of maleness in XX men. Hum Genet 1981;58(1):105–16. DOI: 10.1007/BF00284157
7. Lee P.A., Houk C.P., Ahmed S.F. et al. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006;118(2):e488–500. DOI: 10.1542/peds.2006-0738
8. Kalinchenko S.Yu., Tishova Yu.A., Asanov A.Yu. i dr. Klinicheskaya i molekulyarno-geneticheskaya kharakteristika sindroma de lya Shapellya (sindrom KhKh-male): obzor literatury i opisanie odnogo sluchaya zabolevaniya. Problemy reproduktsii 2003;9(5):58–65.
9. Sannikova E.S., Latyshev O.Yu., Samsonova L.N. i dr. Sindrom de lya Shapellya: kliniko-laboratornaya kharakteristika chetyrekh patsientov. Problemy endokrinologii 2017;63(2):124–6. DOI: 10.14341/probl2017632124-126
10. Boucekkine C., Toublanc J.E., Abbas N. et al. Clinical and anatomical spectrum in XX sex reversed patients. Relationship to the presence of Y specific DNA-sequences. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40(6):733–42. DOI: 10.1111/j.1365-2265.1994.tb02506.x
11. Délot E.C., Vilain E.J. Nonsyndromic 46,XX testicular disorders of sex development. In: GeneReviews® [Internet]. Ed. by M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon et al. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993–2022. [Initial Posting: October 30, 2003; Last Update: May 26, 2022.]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1416/
12. Ergun-Longmire B., Vinci G., Alonso L. et al. Clinical, hormonal and cytogenetic evaluation of 46,XX males and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18(8):739–48. DOI: 10.1515/jpem.2005.18.8.739
13. Chernykh V.B., Chukhrova A.L., Vasserman N.N. i dr. Molekulyarnyi analiz Y-khromosomy u patsientov s KhKh-inversiei pola. Genetika 2008;44(2):236–41.
14. Chen T., Tian L., Wu F. et al. Clinical and genetic analysis in males with 46,XX disorders of sex development: a reproductive centre experience of 144 cases. Andrologia 2019;51(4):e13232. DOI: 10.1111/and.13232
15. Terribile M., Stizzo M., Manfredi S. et al. 46,XX testicular disorder of sex development (DSD): a case report and systematic review. Medicina 2019;55(7):371. DOI: 10.3390/medicina55070371
16. Yue F., Zhang H., Xi Q. et al. Molecular cytogenetic analysis and genetic counseling: a case report of eight 46,XX males and a literature review. Mol Cytogenet 2019;12:44. DOI: 10.1186/s13039-019-0456-y
17. Grinspon R.P., Rey R.A. Molecular characterization of XX maleness. Int Mol Sci 2019;20(23):6089. DOI: 10.3390/ijms20236089
18. Adrião M., Ferreira S., Santos Silva R. et al. 46,XX male disorder of sexual development. Clin Pediatr Endocrinol 2020;29(1):43–5. DOI: 10.1297/cpe.29.43
19. Sinclair A.H., Berta P., Palmer M.S. et al. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature 1990;346(6281):240–4. DOI: 10.1038/346240a0
20. Ferguson-Smith M.A., Cooke A., Affara N.A. et al. Genotypephenotype correlations in XX males and their bearing on current theories of sex determination. Hum Genet 1990;84(2):198–202. DOI: 10.1007/BF00208942
21. Queipo G., Zenteno J.C., Peña R. et al. Molecular analysis in true hermaphroditism: demonstration of low-level hidden mosaicism for Y-derived sequences in 46,XX cases. Hum Genet 2002;111(3):278–83. DOI: 10.1007/s00439-002-0772-9
22. Vorona E., Zitzmann Z., Gromoll J. et al. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(9):3458–65. DOI: 10.1210/jc.2007-0447
23. Chernykh V.B., Kurilo L.F., Shilova N.V. et al. Hidden X chromosomal mosaicism in a 46,XX male. Sex Dev 2009;3(4):183–7. DOI: 10.1159/000228718
24. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, 5th edn. Geneva: WHO, 2010. 287 p.
25. Andreeva M.V., Khayat S.Sh., Shileiko L.V. i dr. Kolichestvennyi kariologicheskii analiz nezrelykh polovykh kletok iz eyakulyata kak chast' protokola obsledovaniya muzhchin s besplodiem v brake. Andrologiya i genital'naya khirurgiya 2017;18(1):62–9. DOI: 10.17650/2070-9781-2017-18-1-62-69
26. Ogata T., Matsuo M., Muroya K. et al. 47,XXX male: A clinical and molecular study. Am J Med Genet 2001;98(4):353–6. DOI: 10.1002/1096-8628(20010201)98:43.0.co;2-d
27. Chernykh V.B., Vyatkina S.V., Antonenko V.G. et al. Unique mosaic X/Y translocation/insertion in infant 45,X male. Am J Med Genet A 2008;146A(24):3195–7. DOI: 10.1002/ajmg.a.32578
28. Laursen R.J., Alsbjerg B., Vogel I. et al. Case of successful IVF treatment of an oligospermic male with 46,XX/46,XY chimerism. J Assist Reprod Genet 2018;35(7):1325–8. DOI: 10.1007/s10815-018-1194-5
29. Hercent A., Amar E., Valent A. et al. Various genital and reproductive phenotypes in 46,XX/46,XY chimeras. Sex Dev 2019;13(5–6):271–7. DOI: 10.1159/000510532
30. Shtaut M.I., Sorokina T.M., Kurilo L.F. i dr. Sravnitel'nyi analiz rezul'tatov spermiologicheskogo issledovaniya u patsientov s azoospermiei, vyzvannoi mukovistsidozom i sindromom vrozhdennoi dvustoronnei aplazii semyavynosyashchikh protokov. Andrologiya i genital'naya khirurgiya 2019;20(1):82–90. DOI:10.17650/2070-9781-2019-20-1-82-90
